mRNA合成和递送技术的CMC解决方案

迄今为止，大规模生产mRNA的生物反应器最多不超过100升。而许多正在开发的mRNA候选疫苗是个性化癌症疫苗，也即每位患者一剂。因此，mRNA制造的问题不仅需要实现具有成本效益的放大生产，而且需要在小规模生产中也实现具有成本效益的产品，并尽可能实现横向扩展，这需要灵活的工艺和生产技术的支撑。另一方面，目前mRNA是使用质粒DNA（pDNA）模板通过发酵产生的，GMP级别质粒模板的稳定和高质量供应对mRNA的生产也至关重要。

体外转录（IVT）是合成所需mRNA以及控制和产品相关杂质的关键步骤，它需要基于对转录反应动态的理解的特定产品工艺优化进行开发。线性化的pDNA被用作通过酶促IVT过程生成mRNA的模板。由于IVT是一个复杂的步骤，不仅涉及使用pDNA模板，还涉及酶、核苷酸、加帽类似物等原料的添加，因此需要对多个参数进行优化分析。IVT后，还面临纯化挑战，涉及去除多余的模板、试剂、内毒素、免疫原性dsRNA等杂质。企业的下游工艺平台需要有成熟的能力和多种纯化技术手段来解决这其中的问题。

为了在体内发挥作用，mRNA需要安全、有效、稳定的递送系统，以保护核酸免于降解并允许细胞摄取和释放mRNA。脂质纳米粒(LNP)已成功的在临床上应用于mRNA的递送，这标志着mRNA疗法的一个里程碑。mRNA-LNP的制剂配方开发和生产工艺的开发也面临的多重的挑战。它和mRNA在体内的安全性，代谢和药效，还有工艺上的可生产性和可放大性息息相关。

演讲者简介：

潘晓：金斯瑞蓬勃生物平台研发部高级总监